Karaciğerin Metabolik Haritası çözüldü

Harvard Üniversitesi Genetik ve Kompleks Hastalıklar Bölüm Başkanı Profesör Gökhan Hotamışlıgil, bütün dünyada büyük bir hızla yayılan şişmanlık, diyabet ve karaciğer yağlanması probleminde böyle temel bir bozukluğun ortaya çıkarılmasının yepyeni tedavi olanakları sunabileceğini belirtti. Hotamışlıgil ve ekibi, bu heyecan verici çalışmalarını dünyanın en saygın bilim dergisi “Nature”ın 2 Mayıs sayısında yayınlayarak bilim camiasına duyurdu.

Dokuların stresi

Hotamışlıgil Laboratuvarı’nda daha önce yapılan çalışmalar, şişmanlık ve diyabet gibi metabolik hastalıklarda kronik iltihabi değişikliklerin anahtar bir mekanizma teşkil ettiğini ortaya çıkarmış ve bu hastalıklara yaklaşımda yeni bir alan açmıştı. Bunun akabinde Hotamışlıgil, hem deney hayvanlarında hem de şişman ve diyabeti bulunan insanlarda karaciğer ve yağ hücrelerinde “endoplazmik retikulum” (kısaca ER) adı verilen yapıda stres ortaya çıktığını keşfetmiş ve bu stresin giderilmesinde kullanılabilecek kimyasal maddeleri belirleyerek, hem deneysel ortamda hem de insanlarda çarpıcı tedavi edici etkilerini göstermişti.

Hotamışlıgil’in bu buluşuna kadar endoplazmik retikulum sadece hücrede protein sentezini, sentezlenen proteinlerin kalitesini ve trafiğini kontrol eden, bir üretim tesisi gibi çalışan bir sistem olarak biliniyordu. Bu karmaşık sistemin ve ER’ın metabolizmanın kontrolündeki rolü bilinmiyordu. Dolayısıyla, bu önemli organelin şişmanlık ve diyabette neden hatalı çalışmaya başladığı sorusu da hem bilim camiası hem de Hotamışlıgil için gizemli bir konu idi. “Nature” dergisinde yayınlanan bu yeni çalışmayla, bilimadamları hem bu büyük sırrı çözmüş oldular, hem de karaciğerin metabolik haritasını gün ışığına çıkardılar.

Hotamışlıgil ve öğrencisi Dr. Fu, bu sırrı çözebilmek için önce hastalıklı karaciğer dokularından endoplazmik retikulumu saflaştıracak bir yöntem geliştirdiler ve daha sonra bu yapının tüm protein ve yağ haritasını sistematik olarak ortaya çıkardılar. Hotamışlıgil Laboratuvarı, bu haritayı ortaya çıkarabilmek için binlerce protein ve yağ molekülünü sağlıklı ve hasta karaciğer dokusunda tarayarak birer birer inceledi. Elde ettikleri sonuçları “büyük bir sürpriz” olarak değerlendiren Hotamışlıgil, şişmanlığın herkesin tahmin ettiğinin tam tersi olarak karaciğer dokusunda protein üretiminden yağ üretimine dönüşü tetiklediğini ve bu organdaki endoplazmik retikulumun normal çalışmasının bu şekilde bozulduğunu gösterdiklerini belirtti.

Yağlar ve metabolizma

Karaciğer dokusunda binlerce yağ ve protein molekülünü inceleyen ekip, yağların arasında iki molekülde şişmanlığa bağlı çarpıcı bir anormallik tespit etti. Posfatidil-kolin (PC) ve posfatidil-etanoamine (PE) isimli bu yağların ER cidarının mimarisi üzerinde çok önemli etkileri olduğunu belirten Hotamışlıgil, tespit ettikleri bu değişimlerin organel fonksiyonunu bozabileceği hipotezine ulaştıklarını ve akabinde bunu ispat ettiklerini belirtti.

Hotamışlıgil endoplazmik retikulumu hücre içinde çok çetin ve karmaşık yollarda seyreden 12 silindirli bir yarış arabasının motoruna benzetiyor. Bu motorun performansı için sadece çok miktarda enerji değil aynı zamanda kalsiyum kullanımı gerekiyor ve hücrenin benzini olan enerji kaynaklarının yanı sıra organel içerisine yüksek miktarda kalsiyum aktarılması da gerekiyor. Kalsiyum hücre içindeki depolardan endoplazmik retikulumu oluşturan tüplere özel kanallar aracılığıyla aktif olarak taşınıyor ve bu fonksiyonun gerçekleşebilmesi için de bu tüplerin cidarındaki yağların belli bir oranda olması gerekiyor. Şişman karaciğer dokusunda meydana gelen değişiklikler, bu tüplerden kalsiyum kaçağına sebep veriyor ve neticede organ fonksiyonunu bozarak diyabet oluşmasına zemin hazırlıyor. Hotamışlıgil ve ekibi bu kaçağa sebep olan mekanizmanın yağlar içindeki değişiklikler nedeniyle oluştuğunu ve düzeltilebileceğini ortaya çıkararak bu büyük probleme önemli bir çözüm getiriyorlar.

Bu mekanizmanın şeker hastalığı ve karaciğer yağlanmasındaki rolünü ortaya çıkarmak için Hotamışlıgil ve ekibi iki değişik strateji geliştiriyorlar. Bunlardan birincisinde şişmanlık sırasında yağlarda tespit ettikleri bozukluklardan sorumlu PEMT ismindeki enzimin aktivitesini karaciğer dokusunda ortadan kaldıracak bir genetik müdahale geliştiriyorlar ve bu müdahale sonucunda hem kalsiyum kaçaklarını önlüyor hem de diyabeti ortadan kaldırıyorlar. İkincisinde ise endoplazmik retikuluma kalsiyum aktaran en önemli kanal olan SERCA isimli bir molekülün karaciğerdeki miktarını bir gen tedavisi yöntemiyle yükselterek organele kalsiyum girişini düzeltiyorlar. Bu girişimde, deneysel ortamda, hem şişman dokudaki ER stresini ortadan kaldırdıklarını hem de diyabet ve karaciğer yağlanmasını düzelterek bu hastalıkları etkin bir şekilde tedavi ettiklerini gösteriyorlar.

Bu çalışmanın sonunda, Hotamışlıgil ve ekibi, karaciğer dokusunda metabolizmayı bozarak diyabete yol açan mekanizmanın protein değil “yağlar tarafından kontrol edildiği sonucunu ortaya çıkararak” bu sahada birçok yerleşik görüşü sarsan ve yepyeni tedavi yaklaşımına ön ayak olacak çok önemli bir buluşa imza atıyor.

Hotamışlıgil, çalışmalarının, geliştirdikleri yöntemlerle şimdi şişmanlıkta fonksiyonu bozulan diğer dokulara yöneldiğini, bu araştırmalar sonucunda vücut metabolizmasının en ayrıntılı haritasının ortaya çıkarılacağını ve en etkin tedavi yöntemlerine ışık tutulacağını belirtiyor.

Prof. Hotamışlıgil, bu önemli çalışmada yer alan tüm çalışma arkadaşlarının, Dr. Alexander Ivanov ve Dr. Steve Watkins’in katkılarının takdir edilmesi gerektiğinin ve özellikle Dr. Fu’nun fedakarlıklarla gerçekleştirdiği çalışmaların bu buluştaki hayati yerinin altını çiziyor. Hotamışlıgil halen Harvard Üniversitesi’nde, JS Simmons Genetik ve Metabolizma Profesörü ve Genetik ve Kompleks Hastalıklar Bölüm Başkanı olarak görevini sürdürüyor. Şimdiye dek pek çok bilim insanı yetiştiren ve çok sayıda Türk öğrenciyi de laboratuvarına kabul ederek kariyerlerine hazırlayan Hotamışlıgil, metabolik hastalıklar konusunda dünyanın en önde gelen bilim insanlarından biri olarak görülüyor.