CUSHİNG HASTALIĞI Faydaları

CUSHİNG HASTALIĞI
Böbreküstü bezinin kabuk (korteks) denen dış katmanında üç tip hormon üretilir. Böbreküstü bezlerinin bölgesel olarak hızlı çalışması, o bölge­deki hormonların daha çok üretilmesine yol açar. Mineralokortikoitler böbreküstü bezi kabuğunun en dış bölümü olan yu-maklı bölgeden (zona glomerulosa), glükokortikoitler kabuğun orta bölümü olan demetli bölgeden (zona fascicula-ta), eşey hormonları ise kabuğun iç bö­lümü olan ağsı bölgeden (zona reticula-ris) salgılanır. Bu da sonuçta değişik send-romlara, yani bir dizi belirtiyle ortaya çıkan birbirinden farklı bozukluklara neden olur. Bunlar aldosteronu da içeren mineralokortikoitler, kortizolü de içe­ren glükokortikoitler ve eşey hormonla­rıdır
Örneğin glikokortikoitlerin aşın salgılanmasıyla Cushing sendro-mu, mineralokortikoitlerin, özellikle de aldosteronun aşın salgılanmasıyla en­der görülen Conn sendromu ve eşey hormonlannm aşın salgılanmasıyla ad-renogenital sendrom ortaya çıkar.
SENDROM VE
HASTALIK OLARAK
CUSHİNG
Cushing sendromu ve hastalığı arasında ı ayınım anlayabilmek için, Cushing’i oluşturan belirtilerin nedenlerini bilmek gerekir. Bu hastalığın adı, belirtilerini ve nedenlerini belirleyip tanımlayan ABD’ îi beyin cerrahından gelir. Harvey Wil-iiams Cushing, cerrahi girişimde bulun­duğu hastalarda böbreküstü bezlerinin aşın çalışmaya bağlı olarak büyüdüğünü fark etmiş ve bu hastalığın hipofizdeki tümörlerden kaynaklandığını öne sür­müştür. Gerçekten hipofizde özellikle bazofil adenomlan, yani bazofil hücrele­rin iyi huylu tümörleri görülmektedir.
Bu iki olay arasında açık bir bağlantı vardır. Hipofizin bazofil hücreleri normal koşullarda adrenokortikotrop hor­mon (ACTH) üretme işlevini kusursuz biçimde yürütür. Bu hormon böbreküs­tü bezlerini uyarır ve işlevsel olarak de­netim altında tutar. Bazofil hücreleri, adenom nedeniyle olduğu gibi, sayıca artarsa daha çok AjCTH üretilir ve böb­reküstü bezleri aşm çalışmaya başlar.
ACTH’ye böbreküstü bezlerinin en çok demetli bölgesi duyarlı olduğun­dan, bu hormonun artmasıyla demetli bölgede üretilen kortizol aşın salgılan-maya başlar. İşte Cushing hastalığının temel mekanizması budur. Ama bazı olgularda hipofiz bezinin, aşm kortizol salgılanmasında en küçük bir etkisi bile yoktur. Bu durumlarda hastalığın tek kaynağı böbreküstü bezleridir ve bazen hipofiz bezi yukanda sözü edilen meka­nizmanın tersine işlemesiyle hastalığa ikincil olarak katılır. Böbreküstü bezi tümörlerinin hastalığa yol açtığı bu du­rumlarda, aşm kortizol üretiminden ötürü hipofizin bazofil hücreleri bir din­lenme evresine girer. Böylece hem ACTH, hem de üreme organlanm uya­ran başka hipofiz hormonlarının üreti­mi yavaşlar ve aşağıda belirtilen bozuk­luklar ortaya çıkar.
Öte yandan böbreküstü bezindeki ya da hipofizdeki bir tümörden kaynak­lanmayan Cushing olgulan da bildiril­miştir. Tartışmaya açık olan bu olgular­da hipotalamustan aşın miktarda salı­nan ve hipofizin ACTH üretimini hız­landıran kortikotropin serbestleştirici faktör (CRF) adlı madde üzerinde du­rulmaktadır. Cushing’in hipofiz tümö­ründen kaynaklanmadığı bütün olgular Cushing sendromu adı altında toplanır.
BELİRTİLERİ
Cushing hastalarının dış görünüşleri ol-İdukça tipiktir. Bu hastalar şişmandır, , ama vücutlarında biriken yağ alışılma-; dik bir dağılım gösterir. Hastaların yü-; zünden başka özellikle kann, baldır üs-■ tü ve enseleri yağlıdır. Yüzleri yuvar-laklaşarak “aydede yüzü” denen bir gö­rünüm kazanır. Ense, alabildiğine kalın-’ laşir. Bu bölgelerdeki yağlanmaya kar­şılık ince kalan kol ve bacaklar çarpıcı : bir zıtlık oluşturur. Deri parlak kırmızı bir renk alır. Genellikle kamın alt böl­gesindeki deride çatlaklar görülür. Can­lı kırmızı, bazen morumsu olan ve de­rinleşerek yayılabilen bu çatlaklar yine­lenen gebeliklerden sonra kadınlarda görülen deri çatlaklarına benzer. Ayrıca olguların büyük bölümünde deri kıllan-masında artış görülür. Bu durum özel­likle kadınlarda daha belirgindir. Bazen sirklerde görülen sakallı kadınların ço­ğu aslında birer Cushing hastasıdır.
Kortizol yağ birikimini etkileyerek yağların kan dolaşımına girmesini sağ­lar. Bu nedenle Cushing hastalarının kanında yağ ve kolesterol düzeyi yük­sektir. Dolaşıma giren yağ daha sonra vücudun farklı bölgelerinde yeniden bi­rikir. Böylece Cushing hastalarının vü­cudunda dengesiz yağlanma ve şiş gö­rünüm ortaya çıkar. Kortizolün bir etki­si de proteinleri yıkıma uğratarak, bun­ların aminoasitlere indirgenmesine yol açmasıdır. Proteinleri ayrıştırmaya ek olarak, başta kollajen liflerini oluşturan proteinler gibi bazı özel proteinlerin, bağdoku ve türevlerinde bulunan hiya-luronik asit ve mukoproteinlerin yapım aşamasındaki tepkime zincirim durdu­rur. Böylece bağdokunun bu temel maddelerinin yapılması engellendiği için Cushing hastalarının kol ve bacak­ları iyice zayıflar. Bu organlardaki zayıflama yağlanma bozukluklanmn yanı sıra kas dokusunu oluşturan proteinle­rin de parçalanmasından kaynaklanır. Bağdoku bakımından son derece zengin olan derinin çatlaması, derinin yapı taşı olan proteinlerin azalmasıyla açıklanır. Böylece çatlayan ve kan damarlarının görülmesini pek az engelleyecek ölçüde incelen deri canlı kırmızı bir renk alır,
Aym mekanizma çerçevesinde ince­lenebilecek başka bir belirti de osteopo-rozdur (kemik dokusunda kalsiyum kaybı). Kemiklerin yoğunluğu azalmış, kalsiyum tuzlarının birikmesini sağla­yacak protein ağı zayıflamış ve göze­nekler büyümüştür. Böylece kemik ya­vaş yavaş koflaşır ve kırılgan bir yapı edinir. Bu nedenle hafif darbe ve düş­melerde bile kemik kırıkları oluşabilir.
Kortizol olağan koşullarda yeterli Öl­çüde proteinin yıkıma uğrayarak amino­asitlere indirgenmesini sağlar. Bu ami-noasitler karaciğerde şekere dönüştürü­lür. Cushing’li hastaların kanında ise şe­ker düzeyi yüksektir. Çünkü karaciğer artan aminoasit miktarına bağlı olarak vücudun tüketebileceğinden daha fazla glikoz üretir. Böylece ilerlemiş olgular­da şeker hastalığı ya da etken olan böb­reküstü hormonunun steroit yapılı olma­sından ötürü “steroit şeker hastalığı” adıyla anılan tablo ortaya çıkabilir. Aşmkortizol su, sodyum ve potasyum meta­bolizmalarını da bozabilir. Hastanın vü­cudunda su ve sodyum tutulmasının bir sonucu olan ödemler ve idrarla aşırı miktarlarda potasyum kaybı ortaya çıka­bilir. Su, sodyum ve potasyum dengele­rindeki bu düzensizlikler aym zamanda sık rastlanan bir başka belirtinin de kay­nağıdır: Yüksek tansiyon.
Kortizolün, iltihap tepkisini (beyaz kürelerin koruyucu görev yapmak üzere hasta bölgeye göçünü ve işlevini) baskı­layan ve antikor oluşumunu engelleyen etkilefri nedeniyle bu hastaların mikrop­lara karşı direnci de önemli ölçüde azal­mıştır. Antikorlar bilindiği gibi vücuda giren virüs ve bakterilerin durdurulup yok edilmesinde önemli rol oynarlar.
Cushing’in, temelinde aşın kortizol üretimi yatan bir hastalık olduğunu söy­lemiştik. Ama Cushing yalnız kortizol artışıyla tanımlanamaz. Bu hastalıkta böbreküstü bezinin ağsı katmanından salgılanan eşey hormonlarının üretimi de artmıştır. Böylece daha önce de sözü­nü ettiğimiz aşırı kıllarıma ve bu hasta­larda sıkça görülen akne ortaya çıkar. Böbreküstü bezinde üretilen erkek eşey hormonları ya da öbür adıyla androjen-ler yağ bezlerinin çalışmasını hızlandı­rarak daha fazla sebum (yağ bezlerinin salgıladığı yağlı madde) üretimine yol açar. Aşırı sebum üretimi aknenin başlı­ca nedenidir. Kortizol tek başına da ak­ne oluşumuna yol açabilir. Bu etkisini yağbezlerinin aşın çalışmasını uyararak değil, deri gözeneklerini tıkayarak ger­çekleştirir. Kortizol etkisiyle deride olu-Şan keratinin, deri gözeneklerini tıkaya­rak buralarda sebum birikmesine ve çı­bana benzer akne oluşumlarına yol açar.
HİPOFİZ TÜMÖRÜNÜN
YOL AÇTIĞI ÇUSHING
HASTALIĞININ
TEDAVİSİ
Nedeni hipofiz tümörü olan Cushing hastalığında tedavi doğal olarak tümöre yöneliktir.
• Cerrahî tedavi – Tanısı Cushing has­talığı olan olguların tedavisinde hipofiz cerrahi girişimle çıkarılır. Çok küçük adenomlarda cerrahi girişimin başarı oranı yüzde 85-95 dolayındadır. Ameli­yat sonrasında gelişebilecek olası bir böbreküstü bezi yetmezliği komplikas-yonu hastaya girişim öncesinden başla­yarak steroit vermekle önlenebilir.
Bazı tıp merkezlerinde tanıya yöne­lik incelemeler yaparak hipofiz tümörü­nün belirlenemediği durumlarda cerrahi girişimle hipofiz açılır. Bu yöntemle, cerrahın başarısına bağlı olarak, yüzde 20-70 arasında değişen oranlarda çok küçük adenomlar saptanmıştır. Gene de adenomun saptanamadığı bazı Özel du­rumlarda hipofiz bezi bütünüyle çıkarı­lır.
Daha büyük adenomlann cerrahi gi­rişimle alınmasında başarı oranı yüzde 25 gibi düşük bir düzeyde kalır ve giri­şim sonrası komplikasyonlar da artar. Girişim sonrasında olguların yüzde 20’sinde geçici şekersiz şeker hastalığı (şekersiz diyabet) ve kanama, enfeksi­yon, görme bozukluğu, kalıcı şekersiz şeker hastalığı gibi komplikasyonlar görülür.
Hipofizin çıkarıldığı olgularda hipo­fiz yetmezliği belirtilerini Önlemek için tedavi altına alınan hastaya eksik olan hormonlar verilir.
Ağır olgularda ya da başka tedavi yöntemlerine olumlu bir yanıt alınama­yan hastalarda her iki böbreküstü bezi­nin çıkarılması yoluna gidilir. On yıl öncesine değin tedavide ilk seçenek olan bu girişimjn komplikasyonları Özellikle böbrek yetmezliği belirtileri biçiminde ortaya çıkar. • Işın Tedavisi – Işın tedavisi cerrahi girişimin uygun olmadığı ya da hastalı­ğın ilerleme göstermediği olguların yanı sıra adenomun nöroradyolojik belirtiler vermediği durumlarda ilk seçilecek te­davi yöntemidir. Ayrıca cerrahi girişim­den sonra tümörün yeniden ortaya çıktı­ğı olgularda ikinci uygulama olarak ışın tedavisine başvurulur. 18 yaşm altında­ki hastalarda ışm tedavisinin yüksek oranda olumlu sonuçlar vermesi bu tedavinin çocukluk çağı Cushing’inde en geçerli yöntem olmasını sağlamıştır.
Işınlama yönteminde enerji kaynağı olarak kobalt-60 kullanılır. Uygulanan doz 4-6 hafta süresince en çok toplam 4.500-5.000 raddır. Erişkinlerde iyileş­me oram yüzde 15-25 dolaymda kalır­ken, 18 yaşın altındaki hastalarda bu oran yüzde 80′i aşmaktadır. Işm tedavi­sinin seyrek rastlanan yan etkileri sinir sistemine ilişkin bozukluklar ya da hi­pofiz yetmezliği biçiminde ortaya çı­kar.
Işın tedavisinin olumsuz bir yönü de tedaviye geç yanıt alınmasıdır. Gerçek­ten de tedaviye kesin yanıt ancak 3-18 ay arasında değişebilen bir sürede alı­nabilir. Ağır Cushing hastalarında bu bekleme süresi kabul edilemez. Ayrıca ışm tedavisinden sonra yapılması olası bir cerrahi girişimde, ışın nedbesinden dolayı komplikasyonlar ortaya çıkabi­lir. Hipofizin ışınlanmasından sonra be­yin tümörü gelişiminin çok ender orta­ya çıktığı bildirilmektedir. Alışılmış ışın tedavisinin etkili oh madiği durumlarda ağır tanecikli ışınla­maya başvurulur. Yalnız erişkinlerde kullanılan bu yöntem çok az sayıda merkezde uygulanmaktadır. Bu yöntem ile elde edilen iyileşme oranı, sıradan ışınlamaya göre daha yüksektir (yüzde 60-90) ve tedavi süresi daha kısadır. Ama ağır tanecikli ışınlar özellikle sinir sisteminde daha yüksek oranda kompli-kasyonlara yol açar.
İtriyum elementinin kullanıldığı radyoaktif iğne yüzde 65 olguda iyileş­me sağlamasına karşın, yol açtığı hipo­fiz yetmezliği ve öbür komplikasyonlar nedeniyle günümüzde geçerliliğini yi­tirmiş bir tedavi yöntemidir. • İlaç tedavisi – Hastalığın ilaçla teda­visi işlevsel bozukluklar açısmdan önemli yararlar sağlamakta ve tedavi alanında yeni ufuklar açmaktadır. Burada doğrudan hipotalamus-hipofiz üstün­de etkili olan ilaçlan inceleyeceğiz.
En yaygın olarak kullanılan ilaç şüphesiz siproheptadindir. Bu ilaçla de­ğişen sonuçlar elde edilmiştir. Olguların tümünde bu ilacın kesilmesiyle hastalık yeniden ortaya çıkmaktadır. Gene sero-toninin etkisini engelleyen ilaçlardan metergolin ile de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Ama metergolinin yan etkile­ri daha azdır ve özellikle iştah artırıcı etkisi yoktur. Prolaktinom (ön hipofizin prolaktin salgılatan hücrelerinin tümö­rü) tedavisinde başarıyla kullanılan bro-mokriptin, Cushing olgularının yalnız yüzde 50’sinde ACTH salgılanmasını azaltmaktadır. Aynca bromokriptinin etkisi geçicidir ve bu ilaçla tedavinin ileri dönemlerinde, olguların yaklaşık yansında ilacın etkisi azalmaktadır.
Hipotalamusa etki ederek aşın ACTH salınımını denetim altında tutan sodyum valproat ise henüz deney aşa­masındadır. Son olarak belirtmek gere­kir ki, bu ilaçlann hiçbiri Cushing has­talığını, verdiği belirtiler ve biyokimya­sal açılardan tam anlamıyla etkili biçim­de denetleyememektedir.
BÖBREKÜSTÜ BEZİ
TÜMÖRÜNÜN YOL
AÇTIĞI CUSHİNG
SENDROMUNUN
TEDAVİSİ
• Cerrahi tedavi – Böbreküstü bezi tü­mörlerinde kesin sonuç veren tek tedavi yöntemi tümörlü bezin çıkarılmasıdır.
Cerrahi girişim uygulanan Cushing sendromlu hastalarda hipotalamus ve hipofizin işlevleri aşın kortizol düzeyi yüzünden baskı altında kalmış ve buna bağlı olarak tümörsüz böbreküstü bezi atrofiye (doku gerilemesi) uğramıştır. Böbreküstü bezinin önemli ölçüde işlev dışı kalmasından Ötürü tümörü çıkanlan hastada akut böbreküstü bezi yetmezliği görülecektir. Bu nedenle girişim önce­sinden başlayarak uygulanan glikokorti-koit hormonlanmn verilmesi işleminin geride kalan böbreküstü bezinin yeni­den eski işlevselliğine kavuşuncaya de­ğin sürdürülmesi gerekir. ,-t Cushing sendromunun böbreküstü bezi adenomuna (iyi huylu tümör) bağlı olarak geliştiği olgularda cerrahi tedavi ile kesin iyileşme sağlanır. Ama sendroma yol açan neden bir karsinom, yani bu bezin kötü huylu tümörü ise cerrahi tedavinin başansı daha düşüktür. Bu ol­guların üçte ikisinden fazlasmda tümör, tam konana değin akciğer, lenf bezi, ka­raciğer ve öbür böbreküstü bezine sıç­rayarak metastaz, yani ikincil kanser odaklan oluşturmuştur.
Hastalığın gidişi doğrudan tümörün biyolojik özelliklerine bağlı olarak de­ğişiklik gösterir. Olguların yüzde 25′inde beş yıllık yaşam süresine erişil­mektedir. Kanserin başka organlara sıç­radığı durumlarda bile yaşamın uzun sürdüğü olgular bildirilmektedir.
Bu olgularda cerrahi girişim, tedavi edici olmamakla birlikte, tümör kütlesi­ni azaltarak steroitlerin aşın salgılan­masını önler.
• İlaç tedavisi – Tedavide kullanılan ilaçlar iki grup altında toplanır: Enzimle­ri baskı altına alanlar ve adrenolitikler.
İlk gruptaki ilaçlar tümörün büyüme­sine etki etmez, ama metastaz yapıcı böbreküstü bezi tümörü olan hastaların yaklaşık yüzde 60′ında genel durumun düzelmesini ve biyokimyasal iyileşmeyi sağlar. Bu ilaçlar başta sindirim sistemi bozukluklan olmak üzere baş ve kas ağ-nsı, mide bulantısı, kusma gibi yan leri ve uyuşukluğa neden olmalan zünden tedavide zorluk yaratmaktadır.
Yüksek dozda tek ilaç kullanmak yerine, farklı ilaçlann az dozlarda bir­likte kullanılması hormon üretiminin denetim altma alınmasında aynı etkiyi sağlar; böylece tedavinin yan etkileri de azaltılmış olur.